Durante la prima guerra mondiale, Stefano e Giulio sono due amici d'infanzia che lavorano come ufficiali medici nello stesso ospedale militare. Oltre che dall'amore per la stessa donna, i due si trovano divisi anche tra due opposte visioni del loro dovere di medico.
La vecchia dimora dei Deetz è ancora infestata dallo spirito di Beetlejuice, relegato, però, nel mondo dei non morti. Quando la ribelle Astrid si reca in soffitta, scopre il modellino della città e apre accidentalmente il portale dell'Aldilà. È solo questione di tempo prima che qualcuno pronunci tre volte il nome di Beetlejuice, permettendo all'irriverente spirito di tornare e portare nuovamente il caos nella vita dei Deetz.
Gru, Lucy e le loro figlie - Margo, Edith e Agnes - accolgono un nuovo membro nella famiglia: Gru Jr., deciso a far disperare suo padre. I sei devono affrontare un nuovo nemico, Maxime Le Mal, e la sua fidanzata, la femme fatale Valentina.
La normalità di una famiglia viene spezzata da una terribile scoperta: entrambi i genitori sono gravemente malati ma solo uno dei due può essere salvato. Spetta ai figli decidere se comunicarglielo e, soprattutto, chi tenere in vita.